β2-mimétique à longue durée d'action

Nous avons sélectionné un β₂-mimétique à longue durée d'action pour l'indication de BPCO. Nous plaidons pour son emploi exclusivement lorsqu'un bronchodilatateur à courte durée d'action ne suffit pas pour combattre les symptômes. Cet avis repose sur les données suivantes :

Efficacité

• Les β₂-mimétiques à longue durée d’action versus placebo
  • Par comparaison au placebo, un traitement à l'aide d'un β₂-mimétique à longue durée d'action donne une augmentation du VEMS significative, mais non pertinente du point de vue clinique. Il existe également un effet modeste sur la qualité de vie et la fréquence des exacerbations par comparaison au placebo (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ (Clinical evidence)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les β₂-mimétiques à longue durée d’action versus corticostéroïdes inhalés
  • Les β₂-mimétiques à longue durée d’action apportent des avantages similaires à ceux des corticostéroïdes inhalés, notamment sur le nombre d'exacerbations (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Effets indésirables

• Dans des études observationnelles, les β₂-mimétiques à longue durée d'action sont associés à un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires. Ce risque n'est pas confirmé dans des études randomisées contrôlées$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Directives
Les guides de pratique clinique ne font pas de recommandations univoques$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​:

• La directive NICE$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ recommande d’utiliser, chez les patients avec une BPCO restant symptomatique malgré l’usage de β mimétiques à courte durée d’action, un β2-mimétique à longue durée d’action ou un anticholinergique à longue durée d’action si la FEV1 ≥ 50 % ou un anticholinergique à longue durée d'action ou l’association d'un β2-mimétique à longue durée d’action avec un corticostéroïde inhalé si la FEV1 < 50 %.
• La directive GOLD$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​affirme que l'utilisation régulière de bronchodilatateurs à longue durée d’action (tant les β₂-mimétiques que les anticholinergiques) est plus efficace et plus facile à utiliser, mais plus onéreuse qu’un traitement par bronchodilatateurs à courte durée d’action. Les auteurs recommandent d’instaurer les bronchodilatateurs à longue durée d’action chez les patients présentant régulièrement des symptômes (à partir du groupe B dans la nouvelle classification GOLD). 

Choix parmi les différents β₂-mimétiques

• Efficacité
  • ​Le salmétérol, le formotérol, l'indacatérol et l'olodatérol comparés au placebo, donnent tous une amélioration comparable du VEMS, de la qualité de vie et de la fréquence des exacerbations$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Il n'y a pas de différence nette en efficacité entre les β₂-mimétiques à longue durée d'action disponibles. Pour les deux β2-mimétiques à longue durée d'action les plus récents, l'indacatérol et l'olodatérol, aucune plus-value n'est démontrée par rapport aux autres β2-mimétiques à longue durée d'action$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​. L'olodatérol et l'indacatérol ont une durée d'action plus longue, de sorte qu'une seule prise par jour suffit.
• Effets indésirables
  • Les effets indésirables de l'indacatérol sont comparables à ceux des autres β₂-mimétiques (infections des voies respiratoires, toux, céphalées, tremblements)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Autres considérations
  • Le salmétérol et le formotérol sont disponibles en aérosol doseur et en inhalateur de poudre sèche, l'indacatérol uniquement comme inhalateur de poudre sèche ; l'olodatérol uniquement en aérosol doseur (Respimat).
  • L'administration une fois par jour de l'indacatérol et de l'olodatérol semble être le seul avantage de ces substances. Certains experts estiment qu'il est prématuré de considérer ces produits comme de nouveaux atouts$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​.
• Sélection
  • Nous sélectionnons le salmétérol en raison d'un avantage limité en termes de prix​

​

Un anticholinergique à longue durée d'action

Un anticholinergique à longue durée d'action est recommandé sur base des données suivantes :

Efficacité

Tiotropium versus placebo

• Selon les auteurs d'une Cochrane Review, le tiotropium diminue le nombre d'exacerbations de la BPCO ainsi que les hospitalisations liées à la BPCO chez des patients avec une BPCO modérée à sévère (Cochrane Review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. ​​​​​​​​​​​​​Dans les études avec un suivi plus long (4 ans), il n'y a cependant pas de différence en nombre de patients avec au moins une exacerbation. Les patients présentant des exacerbations fréquentes semblent bénéficier le plus d'un traitement au tiotropium.

Tiotropium versus les β₂-mimétiques à longue durée d'action

• Aucun avantage net du tiotropium n'a été démontré par rapport aux β₂-mimétiques à longue durée d'action (Rapport KCE)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Selon une RCT publiée ultérieurement, chez des patients présentant une BPCO sévère, le tiotropium est plus efficace que l'indacatérol pour les exacerbations$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Tiotropium versus corticostéroïdes inhalés + β₂-mimétiques à longue durée d'action

• Il y a trop peu de preuves de la plus-value du tiotropium. (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

$

Sécurité

Les effets indésirables des anticholinergiques à longue durée d'action disponibles sont semblables.

Risque cardiovasculaire, mortalité​

• La publication d’une méta-analyse a semé le trouble sur la sécurité cardiovasculaire des anticholinergiques à courte et à longue durée d’action$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Une RCT publiée ultérieurement ne montre pas de différence statistiquement significative en termes de risque d’effets indésirables cardiovasculaires sévères$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Cependant, l'étude n'était pas conçue dans le but d'évaluer des événements cardiovasculaires sévères.
• La FDA conclut que, sur base des données actuelles, l’utilisation du tiotropium en 'Handihaler' n’entraîne pas de risque accru d’AVC, d’infarctus du myocarde ni de décès$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Des soucis se sont manifestés au sujet de la sécurité du tiotropium administré sous la forme d’aérosol doseur (Respimat). Plusieurs méta-analyses ont associé cet aérosol doseur à une augmentation significative du risque de décès versus placebo$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. L’aérosol doseur n’est pas approuvé par la FDA et certains auteurs plaident pour son retrait du marché mondial$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Une étude conçue pour étudier la mortalité accrue (critère de jugement composite) et les effets indésirables cardiovasculaires du tiotropium ne montre pas d'augmentation avec l'aérosol doseur par rapport à l'inhalateur à poudre. L'étude n'a pas non plus montré d'augmentation du risque dans le sous-groupe de patients présentant une maladie cardio-vasculaire$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La prudence est donc de mise lors de l’utilisation d’anticholinergiques, en particulier chez des patients présentant des troubles du rythme cardiaque$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Rétention urinaire

• Le tiotropium comporte un risque accru de rétention urinaire$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

GPC

• Les GPC octroient au tiotropium une place à côté des autres bronchodilatateurs à longue durée d’action$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. La raison principale en est la réduction démontrée du nombre d'exacerbations (et d'hospitalisations) versus placebo.
• Le guide de pratique clinique de NICE$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ mentionne que les bronchodilatateurs à longue durée d’action, dont le tiotropium, sont à réserver aux patients restant symptomatiques sous bronchodilatateurs à courte durée d’action. 

Le prix

• Le tiotropium est plus cher que l'ipratropium et que les β₂-mimétiques à longue durée d'action.

Conclusion

Le Formulaire de Soins aux Personnes Agées sélectionne le tiotropium comme anticholinergique à longue durée d'action. Ce choix repose sur l'expérience plus longue avec ce médicament et son prix plus favorable.

 

 

Médicaments sélectionnés

• salmétérol
• tiotropium bromure

Les corticostéroïdes inhalés ne doivent surtout pas être administrés systématiquement aux patients âgés souffrant de BPCO, comme c'est souvent le cas de nos jours. Leur effet est en tout cas plus faible que dans l'asthme. Au vu de leurs effets indésirables potentiels, comme un risque accru de pneumonie, ils ne peuvent être utilisés qu’en ajout aux bronchodilatateurs à longue durée d'action, et sous des conditions étroitement définies. Cet avis repose sur les données suivantes :

GPC

• Les guides de pratique clinique sont clairs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​: les corticostéroïdes inhalés ne sont recommandés que chez les patients qui présentent une BPCO sévère ou très sévère (VEMS de moins de 50 % de la valeur prédite) et des exacerbations fréquentes (au moins deux par an) exigeant un traitement par antibiotiques ou par corticostéroïdes oraux.
• Le guide de pratique de GOLD 2017 estime qu'il n'y a pas d'arguments pour administrer systématiquement une association d’un β2-mimétique à longue durée d'action avec un corticostéroïde inhalé, mais que cette association peut être envisagée chez des patients qui font des exacerbations malgré un traitement adéquat (β2-mimétique à longue durée d'action et/ou anticholinergique à longue durée d'action)$​​​.

Efficacité
Un gain en VEMS est le critère d'évaluation primaire de la plupart des études. Il est difficile d'évaluer la pertinence clinique pour un patient individuel des gains modestes en VEMS observés.

Corticostéroïdes inhalés versus placebo

• Les corticostéroïdes inhalés peuvent faire baisser la fréquence et le nombre d'exacerbations, et éventuellement améliorer la qualité de vie (Clinical evidence) (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​.
• Rien n'indique que l'emploi prolongé (même à hautes doses) de corticostéroïdes inhalés puisse prévenir la détérioration systématique de la fonction pulmonaire dans la BPCO (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Il n'y pas d'influence sur la mortalité (méta-analyses)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Les études sur l'association de corticostéroïdes inhalés et de bêta₂-mimétiques à longue durée d'action ont toutes été effectuées avec l'association fixe dans un seul inhalateur. Or, dans ce formulaire, nous avons opté pour l'ajout d'un corticostéroïde inhalé à un LABA, mais dans des inhalateurs séparés. Il est supposé que l'efficacité est similaire à celle en cas d'administration dans un seul inhalateur. Ce formulaire accorde la préférence à une association d'appareils d'inhalation séparés par rapport à un traitement combiné à l'aide d'une association fixe : voir 'association fixe', par « non sélectionné » ci-dessous.

Traitement combiné versus placebo

• Une RCT ayant comparé l'association fluticasone/salmétérol au placebo n'a pas montré différence en termes de mortalité$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Chez des patients recevant ce traitement combiné, le nombre d'exacerbations est significativement inférieur au placebo, tant dans le groupe sous fluticasone / salmétérol que sous budésonide / formotérol (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• L'association d'un bêta₂-mimétique à longue durée d'action et d'un corticostéroïde inhalé apporte le plus de bénéfice en matière de qualité de vie et de fonction pulmonaire, comparée au placebo. (Méta-analyse en réseau avec surtout des patients présentant un VEMS <  50 %)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Une RCT comparant à un placebo l'association fixe de fluticasone/vilantérol chez des patients à risque cardio-vasculaire élevé n'a pas pu montrer de différence en termes de mortalité et de critères d'évaluation cardio-vasculaires$​​​​​.

Traitement combiné versus un LABA seul

• Gain modeste en matière d'exacerbations, en faveur de fluticasone / salmétérol (Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Pas de différence en mortalité (Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Traitement combiné versus corticostéroïde inhalé seul

• Certaines études n'ont pas révélé de différences significatives en exacerbations sévères$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, d'autres oui$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La mortalité est significativement inférieure avec le traitement combiné (RCT à grande échelle)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Sécurité
L'utilisation à long terme des corticostéroïdes inhalés n'est pas sans réserve.

• Risque de pneumonie
  • Plusieurs méta-analyses montrent un risque accru de pneumonie$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Une synthèse méthodique Cochrane a montré que la fluticasone est associée à un risque accru de pneumonie non fatale  avec admission à l’hôpital  (OR de 1,78 avec IC à  95% de 1,50 à 2,12). Le budésonide augmente aussi le nombre de pneumonies non fatales comparé au placebo, mais cet effet est moins précis et est basé sur des RCTs de durée plus courte$​​​​​​​​​​​​.  Une méta-analyse en réseau du Cochrane montre aussi que la fluticasone est associée à un risque accru de pneumonie. Le risque de pneumonie était de 11,6 % dans le groupe fluticasone et de 8,2 % dans le groupe placebo$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Une méta-analyse en réseau a évalué le risque de pneumonie sur base de 54 RCTs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. La fluticasone et l'association de fluticasone et de salmétérol ont montré le risque le plus élevé de pneumonie. Si, toutefois, seules les études avec un faible risque de biais sont analysées, le risque de pneumonie s’avère le plus élevé avec l'association de budésonide et de formotérol.  En conclusion, on peut affirmer que les corticostéroïdes inhalés augmentent le risque de pneumonie. Il n'a pas été clairement démontré que ce risque est plus élevé pour un corticostéroïde inhalé en particulier$​​​​​​​​​​.
  • Le risque de pneumonie avec les corticostéroïdes inhalés est lié à la dose$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Risque de fracture
  • L'emploi de corticostéroïdes inhalés entraîne un risque accru de fractures (méta-analyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Une augmentation faible mais significative des fractures de la hanche a été constatée dans une population âgée (âge moyen 79 ans) (Analyse rétrospective)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Autres effets indésirables
  • Atrophie cutanée (avec ecchymoses), enrouement et candidose oro-pharyngée se produisent fréquemment (Clinical evidence)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Des personnes âgées qui utilisaient de hautes doses de corticostéroïdes inhalés présentent un risque accru de cataracte (étude cas-témoins)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Dans l'asthme chronique, ces effets ne font pas le poids contre les avantages cliniques évidents. Ce n'est par contre pas clair dans la BPCO.

Choix entre les corticostéroïdes inhalés

• La béclométasone n'est pas enregistrée en Belgique pour le traitement de la BPCO, et n'apporte pas de plus-value par rapport au placebo (Synthèse méthodique Cochrane avec un nombre limité d'études)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La fluticasone est la seule molécule disponible en aérosol doseur et possèdant l'asthme et la BPCO comme indication thérapeutique. La préférence de ce formulaire va à la fluticasone.

Médicaments sélectionnés

• fluticasone

Il existe, chez des patients avec une BPCO, plusieurs études évaluant l’efficacité et la sécurité d’un traitement d'entretien avec une association fixe d’un bêta₂-mimétique à longue durée d'action et d’un corticostéroïde inhalé (tant pour l’association formotérol + budésonide que pour l’association salmétérol + fluticasone). A ce sujet, nous renvoyons au chapitre « Ajouter des corticostéroïdes inhalés ». Ce formulaire accorde la préférence à une association d'appareils d'inhalation séparés par rapport à un traitement combiné à l'aide d'une association fixe.

Ceci repose sur les considérations suivantes :

Traitement combiné en association fixe versus association en inhalateurs séparés

• A ce jour, aucune des associations fixes n'a été comparée dans des études randomisées au bêta₂-mimétique à longue durée d'action et au corticostéroïde inhalé administrés chacun dans un inhalateur différent$​​​​​​​​​​.
• Il n'a jamais été démontré non plus qu'une association fixe serait bénéfique à l'observance thérapeutique, en ce sens que les critères de jugement cliniques s'améliorent de même.

Autres considérations

• La sélection d'une formulation combinée contenant un corticostéroïde pourrait favoriser l'administration inutile de corticostéroïdes inhalés, alors que seule une petite minorité des patients avec une BPCO y trouverait quelque bénéfices $​​​​​​​​​​. Les corticostéroïdes inhalés augmentent le risque de pneumonie et leur emploi doit dès lors rester limité. (voir : « Ajouter des corticostéroïdes »).
• Une nouvelle formulation combinée de fluticasone et de vilantérol n'a pas de plus-value. Il n'existe pas de preuves que cette association serait plus active ou mieux tolérée qu'un bêta₂-mimétique à longue durée d'action. Par comparaison aux soins habituels, cette association n'apporte qu'un bénéfice limité dans les exacerbations modérées à sévères, mais pas de bénéfice en matière de contacts médicaux liés à la BPCO, en première comme en deuxième ligne (notamment hospitalisation)$​​. L'administration en une seule inhalation par jour pourrait être un avantage$​​​​​​​​​​.

Plusieurs associations de bronchodilatateurs sont disponibles sur le marché belge. A ce jour, la plus-value de ces associations pour une population âgée reste incertaine. Nous mentionnons ci-dessous les différentes associations et les résultats des études les concernant :

Tiotropium + β₂-mimétique à longue durée d'action versus bronchodilatateurs séparés

• $

Indacatérol + glycopyrronium

• L’indacatérol est disponible sous forme d’association fixe avec le glycopyrronium (inhalateur de poudre sèche).
• Cette association n’a pas montré de plus-value par rapport aux composants individuels ou au tiotropium.  
• $

Tiotropium + olodaterol

• L'olodatérol est disponible en association fixe avec le tiotropium (aérosol doseur).
• $

Vilantérol + uméclidinium

• Le vilantérol est disponible sous forme d’association fixe avec l’uméclidinium (inhalateur de poudre sèche).
• Cette association n’a pas montré de plus-value par rapport aux composants individuels ou au tiotropium$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• $

Formotérol + aclidinium

 

• Le formotérol est disponible en association fixe avec l'aclidinium (inhalateur de poudre sèche).
• ​Il n'y a pas d'arguments suffisants pour préférer ces associations à d'autres.
• $

Conclusion

• Ce formulaire ne trouve pas de place pour l'association de deux bronchodilatateurs à longue durée d'action (β₂-mimétique + anticholinergique), avec ou sans corticostéroïde, dans le traitement de la BPCO. Cet avis est à l'opposé de ce qui se passe en pratique quotidienne.
• Aucune des associations de produits n'a démontré d'effet synergique$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. 
• Sur base des données d'études, il n'y a pas de préférence justifiable pour une association d'un β2-mimétique et d'un anticholinergique versus une autre$​​​​​​​​​​​​.

• La trithérapie est recommandée dans le guide de pratique NICE$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les preuves qu'une triple thérapie apporte une plus-value sont insuffisantes$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​.
• L'association de tiotropium avec un traitement associant un β2-mimétique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne s'est pas révélée plus efficace par rapport au tiotropium seul pour la réduction de la mortalité. Les auteurs de cette étude n'ont également pas pu montrer de réduction des exacerbations. La trithérapie a par contre entraîné une réduction des hospitalisations et une amélioration de la qualité de vie. Il n'y avait pas de différence en termes d’effets indésirables ou de pneumonie (Cochrane Review)$​​​​​​​​​​​.
• Une RCT comparant une trithérapie à l'aide de formotérol, de béclométasone et de glycopyrronium dans un seul inhalateur, avec une association de béclométasone avec du formotérol dans un seul inhalateur, chez des patients avec une BPCO sévère, montre un bénéfice limité sur le VEMS pour la trithérapie. Il n'y avait pas de différence pour le critère d'évaluation dyspnée. L'incidence annuelle d'exacerbations modérées à sévères est inférieure avec la trithérapie (0,41 contre 0,53)$​​​​​​​​​.
• Les auteurs d'une synthèse méthodique concluent à l'absence de preuves (absence d'études de qualité) d’une efficacité d'une trithérapie$​​​​​​.

L'utilisation de corticostéroïdes systémiques en cas de BPCO est plus controversée que dans l'asthme et doit surtout rester limitée dans le temps. Ils n'ont en principe qu'une place dans le traitement des exacerbations aiguës$​​​​​​​​$​​​​​​​​.

Il existe quelques preuves que des doses élevées (> 30 mg de méthylprednisolone) peuvent exercer une influence favorable quoique temporaire sur la fonction pulmonaire. Par contre, les effets indésirables sévères qui peuvent apparaître font que les corticostéroïdes systémiques ne sont pas une option pour la majorité des patients (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​. Ils augmenteraient la mortalité chez des sujets avec une BPCO sévère (cette augmentation est liée à la dose)$​​​​​​​​.

En raison du risque d'effets indésirables et des problèmes de résistance, le bilan avantages / inconvénients est négatif et un traitement chronique à l'aide d'antibiotiques n'est pas recommandé.

Cet avis repose sur les données suivantes :

Efficacité
Il existe un effet positif des antibiotiques (azithromycine et érythromycine) comme traitement d'entretien sur le nombre d'exacerbations (Synthèse méthodique Cochrane, 2 RCT complémentaires) Les populations dans ces RCT sont un groupe sélectif de patients présentant souvent une BPCO très sévère$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​$​​​​​​​​​.

Sécurité
L'impact d'un tel traitement à long terme par antibiotiques sur la résistance des germes et ses conséquences cliniques n'est pas encore connu.

• Il y a, en fonction de l'antibiotique choisi, un risque important d'effets indésirables$​​​​​​​​​​​​.
• Le traitement par l'azithromycine, même de courte durée, s'accompagne d'un risque accru de mortalité cardiaque, surtout chez des patients au risque cardiovasculaire augmenté (Etude de cohorte)$​​​​​​​​​​​​.
• Le développement de résistances aux antibiotiques reste une préoccupation (Synthèse méthodique Cochrane)$​​​​​​​​​​​​.
• L’azithromycine entraine un risque de perte auditive.

GPC
Le recours chronique à des antibiotiques n'est pas conseillé dans la plupart des GPC$​​​​​​​​​​​​.

La théophylline par voie orale (souvent considérée comme un bronchodilatateur) n'a qu'exceptionnellement une place dans le traitement d'entretien de la BPCO.

Cet avis repose sur les données suivantes :

Efficacité
La théophylline par voie orale améliore de manière limitée mais significative le VEMS et d’autres paramètres fonctionnels respiratoires en cas de BPCO (Synthèse méthodique)$​​​​​$​​​​​.

Sécurité
Les effets indésirables sont fréquents$​​​​​.

Autres considérations
Nécessité de déterminer fréquemment les taux sériques.

GPC
Selon les GPC, l'utilisation de la théophylline est à envisager pour les patients atteints de BPCO sévère, restant symptomatiques malgré l'emploi de bronchodilatateurs inhalés, ou pour lesquels l’usage des dispositifs d’inhalation est trop difficile$​​​​​$​​​​​.

Les données actuelles n’apportent pas de preuves suffisantes permettant d'accorder une place aux mucolytiques oraux dans le traitement de la BPCO.

Le guide de pratique clinique GOLD$​​​​​​​ ne recommande pas l’usage en routine de la N-acétylcystéine (ou d'autres mucolytiques) en raison d’un effet bénéfique trop limité. Le guide de pratique NICE recommande d'envisager le recours à des mucolytiques chez les patients présentant une toux productive chronique, mais précise que cet avis formulé pour les patients souffrant de BPCO est extrapolé à partir de données d’étude concernant la bronchite chronique$​​​​​​​. Les mucolytiques ne sont pas conseillés pour prévenir les exacerbations$​​​​​​​.

Un effet fort limité est retrouvé, mais l'interprétation de ces résultats$​​​​​​​$​​​​​​​ est difficile en raison des nombreuses limites méthodologiques des études publiées. Une RCT récente$​​$​​ et une synthèse Cochrane$​​ne changent rien à cette conclusion​​​​​.

Aucun mucolytique n'est sélectionné en raison du manque de preuves.

Une oxygénothérapie adéquate constitue une des rares options thérapeutiques pouvant influencer positivement la survie des patients souffrant d’une BPCO avec une hypoxémie sévère. Il semble que cette mesure soit surtout utile chez des personnes avec hypoxémie sévère (PaO₂ < 55 mmHg) et si l’oxygène est administré au moins pendant 15 heures par jour$​​​​​​​​​$​​​​​​​​​. Le Guide de pratique clinique GOLD mentionne également une saturation inférieure à 88% comme indication d’une oxygénothérapie$​​​​​​​​​. Une synthèse méthodique de la Cochrane Collaboration confirme cette absence de preuves $​​. Une RCT montre que, chez des patients présentant une BPCO stable et une désaturation modérée (89 à 93%), un traitement de longue durée avec de l'oxygène n'offre pas de bénéfice du point de vue de la mortalité, des hospitalisations ou de la qualité de vie$​​.

Comme ce traitement est instauré après examen et sur avis spécialisé, l’oxygène n’est pas sélectionné pour cette indication. Si la prescription d'oxygène est laissée aux soins du généraliste, il est préférable de prescrire la forme la moins coûteuse, sachant que toutes les formes ont la même efficacité. L'oxygène liquide est de loin la forme la plus coûteuse$​​​​​​​​​. Pour les conditions de remboursement de l'oxygène en Belgique, voir : fiche d'oxygène.