Ondanks het feit dat de meerderheid van de studies een hoog of onduidelijk risico op bias hebben, is er onderbouwing van matige kwaliteit die de werkzaamheid aantoont van lokaal metronidazol  bij de behandeling van matige tot ernstige rosacea$​​​​​​​​​​​. Vergelijking tussen metronidazol en azelaïnezuur geeft geen eenduidige resultaten. Azelaïnezuur is mogelijk iets werkzamer dan metronidazol, ten koste van meer ongewenste effecten$​​​​​. Omwille van het veiligheidsprofiel wordt metronidazole verkozen$​​​​​.
Als lokale behandeling is de meeste ervaring opgedaan met metronidazol crème, gel of emulsie, die we dan ook selecteren in het Formularium$​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​$​​​​​. De crème of emulsie is te verkiezen bij patiënten met een droge huid en gel bij patiënten met een eerder vette huid. Deze behandeling heeft geen effect op de teleangiëctasieën.

• metronidazol - dermatologisch

Ondanks het feit dat de meerderheid van de studies een hoog of onduidelijk risico op bias hebben, is er enige onderbouwing voor de werkzaamheid van lokaal azelaïnezuur bij de behandeling van matige tot ernstige rosacea$​​​​​​​​​​​​​. Vergelijking tussen metronidazol en azelaïnezuur geeft geen eenduidige resultaten, maar azelaïnezuur is mogelijk iets werkzamer dan metronidazol, ten koste van meer ongewenste effecten$​​​​​​​. Deze behandeling heeft geen effect op de teleangiëctasieën. Azelaïnezuur kan irritatie en droogheid van de huid, fotosensibiliteit, contactallergiën en hypopigmentatie veroorzaken. Omwille van deze ongewenste effecten wordt het beschouwd als tweede keuze, na metronidazole$​​​​​​​.

• Azelaïne zuur (lokaal)

Ivermectine is werkzamer dan placebo voor de reductie van het aantal letsels en het induceren van remissie. Slechts 1 studie vergeleek echter ivermectine met metronidazole, waarbij ivermectine iets werkzamer bleek dan metronidazole, zowel voor het verdwijnen van de letsels als voor het behoud van remissie. Deze studie was echter slechts enkelgeblindeerd, waardoor bias mogelijk is en het effect mogelijk overschat werd$​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​.
Mogelijke ongewenste effecten zijn branderig gevoel, huidirritatie, droogheid en jeuk. In afwachting van meer vergelijkend onderzoek blijft metronidazole de eerstekeuzebehandeling $​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​.
 

• Ivermectine lokaal

Na falen van de lokale behandeling met metronidazole en azelaïnezuur, en/of bij ernstige rosacea met papels en pustels, wordt in richtlijnen orale antibiotische behandeling met tetracyclines aangeraden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​. Er is geen onderzoek naar mogelijke bijwerkingen op lange termijn of naar de preventie van recidieven$​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Binnen de groep van tetracyclines, is doxycycline het beste onderzocht. Doxycycline (40 mg) is bij papulopustulaire en oculair gelocaliseerde vormen van rosacea werkzamer dan placebo​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Het bewijs voor de werkzaamheid van doxycycline is, in tegenstelling tot de andere tetracyclines, van hoge kwaliteit. Maar meer onderzoek is nodig om uitspraak te kunnen doen over de optimale duur en de invloed op recidieven$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Vooral bij een niet-correcte inname (vb. liggend, zonder drank) kunnen ze oesofagale ulcera veroorzaken$​​​​​​​​​.

• doxycycline

Wegens onduidelijke effectiviteit en risico op bijwerkingen wordt benzoylperoxide niet geselecteerd$​​.

Een systematische review includeerde twee dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken die een gunstig effect lieten zien bij behandeling met benzoylperoxide, als monotherapie of in combinatie met clindamycine, in vergelijking met placebo. Door methodologische tekortkomingen en het beperkt aantal onderzochte patiënten is de zeggingskracht van deze onderzoeken te beperkt om benzoylperoxide aan te bevelen in deze indicatie$​​.

Richtlijnen overwegen soms metronidazole per os als doxycycline vermeden moet worden. Ongewenste effecten zijn echter frequenter dan bij doxycycline. Daarom wordt langdurig gebruik hiervan niet geadviseerd$​​.

Brimonidine is een alpha-sympathomimeticum. In twee kortdurende (4 weken) RCTs bleek brimonidine tartraat gel werkzamer dan placebo voor het verminderen van erytheem. Het effect zou maximaal zijn na 3 uren en 12 uren aanhouden. Patiënten met meer dan 3 inflammatoire letsels werden in deze studies uitgesloten. Gerapporteerde ongewenste effecten zijn erythemen, jeuk en branderigheid$​​​​​​​​​$​​​​​​​​​$​​​​​​​​​$​​​​​​​​. Bovendien verergeren de symptomen van rosacea bij16% van de patiënten behandeld met brimonidine gel. Ook een rebound effect 8 tot 12 uren na de toepassing is beschreven. Hierom wordt het starten met een lage dosis aanbevolen$$​​​​. Als algemene ongewenste effecten zijn angio-oedeem en hypotensie gemeld$.  Bij gebrek aan kwaliteitsvolle vergelijkende studies en gegevens op lange termijn, wordt brimonidine niet geselecteerd